其实人跟病毒的关系是千丝万缕的。2001年，全球第一次公开人类基因组信息的时候，就发现我们人体基因组的8%跟艾滋病毒那类病毒的基因非常像。这说明我们人也没那么纯粹。
也说明在基因水平上，人与病毒的斗争是非常持久，也是非常惨烈的。有些病毒的基因在人类基因组上的作用是正面的，有些是负面的，而大多数的作用我们都不清楚。
与艾滋病毒“共舞”
大家好，我是清华大学基础医学院艾滋病综合研究中心的张林琦。在过去30多年的学习工作生涯中，一直聚焦艾滋病研究，对艾滋病毒如何致病产生了极其浓厚的兴趣。
艾滋病毒是人类的天敌，是导致艾滋病的元凶，是我们强大的对手。那在这场厮杀中，人类能够胜出吗？我们新兴的现代科学技术，能够帮我们出奇制胜，为我们的健康保驾护航吗？
听说过艾滋病毒的人很多，但真正看到艾滋病毒的人肯定为数不多。这张图显示的是电子显微镜下看到的病毒状态。
病毒是一个非常小的个体，直径差不多在100纳米左右，但有着非常规则的球形立体结构。
病毒最外面是脂质体构成的包膜，上面有很多蛋白质。这些蛋白质是它的GPS，对它感染细胞、进入细胞非常重要，也是我们体内抗体反应的一个主要靶标，抗体封堵病毒，就能不让它进入细胞。中间那个黑色的、有点像玉米豆的，是它的内壳，包裹了它的遗传物质。
从个头上来比较，我们人的平均身高是1.7米左右，艾滋病毒直径才100纳米，相差差不多有1000万倍。而从遗传组成来看，我们人类差不多是10亿个碱基片段，但艾滋病毒只有10的4次方个，相对差了10万倍。
可千万别低估了这么微小生物的能力，它能以四两拨千斤，利用我们人体作为它的复制机器，并置我们于死地，其能力和智慧是非常值得研究的。
拉响的警报
艾滋病毒对人类健康影响的警报，首先是在美国西部的洛杉矶和东部的纽约男同人群中拉响的。
当时美国疾病控制中心在1981年6月和7月先后报道，在男同性恋人群中发现了全球极其罕见的机会性感染和肿瘤，包括卡氏肺囊虫肺炎以及卡波西肉瘤。（注：旧金山在1980年4月也有相关病例报告，但未引发广泛关注，直到1981年这个病例才被追溯认定为美国艾滋病流行的首位患者。）
在这个疾病爆发初期，有点像我们新冠爆发初期，整个科学界，特别是那些流行病学家，开始像侦探一样去猜想这到底是什么东西导致的。
最初的流行病学研究发现这些感染者基本都在大城市里，性非常地活跃，性伴侣很多。后来又发现感染者不仅仅局限在男同群体，还集中在输血献血、吸毒人群里。大家认为这可能是一种传染病。
果不其然，不到两年，经过全球科学家的努力，就分出了真正导致艾滋病的艾滋病毒。其中贡献最突出的是法国科学家，他们把感染者的淋巴结拿来研磨，在体外跟细胞培养，培养出了我们现在知道的艾滋病毒。由于他们的突出贡献，2008年他们获得了诺贝尔医学和生理学奖。
当时艾滋病的爆发给西方社会，特别是美国，带来了巨大的冲击。
首先是恐慌。人与人之间的正常接触，比如握手、接吻、拥抱，都成了奢侈品。人们对男同性恋人群也产生了歧视和责怪。
同时，公共健康政策也出现了巨大错位和失误。上个世纪80年代，大家都觉得传染性疾病的时代已经终结，有了疫苗就可以相安无事，心脑血管、代谢性疾病等慢性病才是威胁人类健康的主要挑战。但就在放松警惕的时候，真正的传染病隐患就这样突然出现。
当时的美国政府在艾滋病发现四年之后才在公开场合提及这个病，错失了早期有效遏制疾病传播的重要窗口。
这张图就是当地人民为了纪念逝去的同胞，把他们的名字写在毛巾上，铺满了华盛顿整个广场。
▲ 图源：Getty images（Ann E Zelle）
除此之外，人们还在街头强烈呼吁：要在科学研究上多投入，研究这个疾病的治疗方法、预防方法，不要听谣言，要找事实，不要对男同性恋有歧视。
艾滋病的流行
现在我们知道，艾滋病自爆发开始在全世界范围内疯狂流行，主要和传播方式有关。它的主要传播方式有性传播、血液传播和母婴传播。
当然，不同地区的高危行为不一样，可能传播的方式也不一样。比如东欧是以静脉吸毒传播为主，西欧和北美是以异性和同性传播为主，非洲是以异性传播为主。
依据世界卫生组织发布的数据：至今为止，全球大约有9100多万人感染艾滋病毒，其中4400万因此死亡，现在存活的患者大约4000多万。全球艾滋感染的重灾区是南部非洲，占全球感染人数的三分之二。
2007年，我去南非参加医学委员会组织的会议，顺手拿了一份当地的报纸。当天正赶上情人节，报纸推荐的情人节礼物竟然是“艾滋病快速诊断试剂”。除此之外，报纸还报道了当地一家医院的护士，七人里就有一人感染艾滋病。
可以想见，一个社会如果被艾滋病感染到这个程度，对于健康、家庭以及社会的稳定和发展会造成多么严重的打击。
咱们国家的艾滋病流行状况一直处于比较低水平的流行，但是感染人员的组成成分发生了非常大的变化。
从去年到今年的研究结果表明，我们国家的高危行为已经从过去的非法采供血和静脉吸毒变成了性传播，性传播占比已经超过了98%。而由于它隐蔽性很强，防控起来也非常地困难。疫情集中在部分省份，并且在老年群体和年轻人中都存在流行的热点。
▲数据来源：Xu et al.,China Med J.2021
从“被判死刑”到可控的慢性病
那我是怎么进入到艾滋病这个研究领域，还一下就做了这么多年呢？其实说起来非常地偶然。大家肯定听说过“嫁鸡随鸡，嫁狗随狗”的说法，但在我们的领域里，“嫁”老师那就是随老师了。
当时我被英国爱丁堡大学接收为博士生。我的导师原本是做传统遗传病学研究的，后来由于艾滋病的爆发，他也积极参与艾滋病的研究，研究艾滋病毒的遗传、进化和变异。
我到了英国之后，老师就说：“我们的一个项目，前两个博士后都没做出来，你试试。”当时的项目是什么呢？是希望能够检测到病人血液里的病毒载量以及病毒遗传序列的变异。
我当时遇到了很多的困难，语言、知识都不到位，于是特别刻苦，读了很多的书。最后在世界上率先把艾滋病毒的遗传序列，特别是把血液里复制的病毒的序列拿到了手。并且我极其地惊讶发现，在一个感染的个体里，没有一个艾滋病毒的序列是一样的。
这种变异方式是我们现在的流感病毒、新冠病毒所没有的，艾滋病毒的变异可能是它们的上百倍、上千倍。
由于这些出色的工作，文章发表了，博士学位也拿到了，我就给当时艾滋病研究领域冉冉升起的新星——何大一博士投了简历，希望能到他那里去做博士后工作。
没想到第二天就接到了何博士的传真:""Welcome to New York.""当时特别激动，因为何博士的实验室是世界艾滋病领域顶尖的实验室，不仅包括基础研究，还包括临床研究。这么一晃就30多年过去了。
在这个过程中，我逐渐对艾滋病毒的智慧产生了非常大的兴趣。这么一个小小的病毒能够感染我们的细胞，又逃逸我们的免疫反应，使得它能够在这个世界上代代相传。它作为一个个体的生存策略，值得我们深入的研究和利用。
如果有一天我们能够在我们强大的基因上也学习一些艾滋病毒的本事，我们是不是就能够长寿不老、青春永驻了呢？
在艾滋病研究过程中，我们知道被艾滋病毒感染之后不是马上就得艾滋病的，是一个漫长的过程，平均起来差不多需要10年左右。
当一个个体感染艾滋病毒之后，艾滋病毒可以感染我们的T淋巴细胞，使得T淋巴细胞数量持续性地降低，等降低到一定程度，我们的免疫系统就被破坏了，就会引起很多机会性感染和肿瘤，包括刚才说到的卡氏肺囊虫肺炎和卡波西肉瘤。
▲感染艾滋病毒之后，血液中的CD4+T淋巴细胞数量变化
所以艾滋病是由艾滋病毒感染引起的以CD4+T淋巴细胞免疫功能缺陷为主的一种综合性免疫性缺陷疾病。艾滋病毒会致使整个人体免疫功能遭到破坏，最终丧失对各种疾病的抵抗力而导致死亡。
从病毒学来看，艾滋病毒像其他病毒一样，一定要感染我们的细胞，利用我们的细胞来复制子孙万代才能存活。但其实我们的细胞对于艾滋病毒，或者说对于任何病毒，都是极其恶劣的环境，它们不可能像进入无人之境一样进入细胞。所以对于病毒进入细胞的整个过程的研究，实际上是病毒学里非常重要的部分。
▲艾滋病毒进入细胞的过程
比如说艾滋病毒表面的蛋白，一定要跟特定细胞的受体——CD4、CCR5结合，才有可能让病毒的膜跟细胞的膜融合，然后把病毒的遗传物质注射到人体里。
对于艾滋病毒来说，这个步骤是由它的一个特定的酶来实现的。这个酶可以把它的遗传物质RNA转变为DNA。而我们常规的生命信息流是从DNA到RNA然后到蛋白质，艾滋病毒的转录过程是反转式的，所以我们管它叫逆转录病毒。
又由于逆转录病毒本身酶的复制的精准率特别差，复制过程中会产生很多错误，这种错误反倒帮助病毒逃逸了我们的免疫识别和药物识别。
在艾滋病毒反转录之后，它还可以利用另一个功能——整合酶，把它的基因物质整合到我们人类的染色体上。从那一刻起，病毒就成了我们人类细胞的一部分，永远也出不去了，除非这个细胞死亡。而在特定的情况下，病毒也可以激活、组装，然后释放到细胞外面。
了解这个过程，其实是几代人努力的结果。我描述得好像特别清楚，实际上仍然是很粗线条的，很多细节都还不了解。我们还在学习过程中，所以科学精神需要传承，科学家更需要前赴后继。
幸运的是，针对艾滋病毒在体内细胞复制过程的研究，科学家们研发出几十种抗艾滋病毒的药物。这是不可想象的。你把其他的抗病毒药物加起来，也抵不上抗艾滋病毒药物种类多。这些药物的组合，对艾滋病的抑制起到了令人惊艳的效果。
何大一教授在早期发现这些药物以及使用药物整合上发挥了巨大的作用，也就是所谓的“鸡尾酒疗法”，他也因此获称《时代周刊》1996年的风云人物。
著名的Magic Johnson就是他的病人，他对自己艾滋病感染状况的公开，对于推动大家认识艾滋病、同情和帮助感染者，也发挥了重要作用。
▲张林琦与Magic Johnson
大家看我当时还是挺年轻的。如果晓光老师那叫“为（白纹）伊（蚊）消得人憔悴”的话，那我这是不是应该叫“为艾消得人憔悴”？
这些药物的实施对于体内病毒活性的抑制效果超级牛掰！几个药物整合起来能够把病毒复制抑制到99.9%，甚至很多感染者的外周血里都检测不到病毒。我们过去判了死刑的艾滋病，转变成了一个可控的慢性病。
此外，由于感染者体内的病毒载量非常低，也大大降低了人与人之间的传播。
传统意义上的药只是得了病之后才吃，现在这些药可以用来预防。最近吉利德研发的一个叫来那帕韦（Lenacapavir）的药物，半年打一针，可以100%预防艾滋病毒感染。
所以你可以看到，科技的进展实际上是守护健康最根本的逻辑。
很遗憾的是，这么有效的药物里，没有一个能够根治艾滋病。很多病人必须终生服药，才可能达到抑制病毒的效果，一旦停药，病毒会在两周、一个月内迅速反弹。
▲数据来源：Abrahams et al STM 2019
为什么会反弹？怎么反弹？什么细胞在负责这个反弹？我们有可能找到这些细胞，精准识别、精准杀伤，达到治愈艾滋病最后一公里的目标吗？
最后一公里的“临门五脚”
经过很多科学家的研究，发现体内有一群细胞是反弹的主要来源，我们叫它们“潜藏细胞”。艾滋病毒在这些细胞的染色体上是潜伏的状态，无法被现有的药物识别和抑制。
虽然说是根治艾滋病的最后一公里，但这个一公里却可能是最艰难的一公里。就像我们爬珠穆朗玛峰的最后100米可能要花好几个小时，这个最后一公里也需要至少“临门五脚”才能实现。
首先要发现这些潜藏的细胞有没有特别的标签，第二脚就是要激活这些带有标签的细胞，让它们把艾滋病毒释放出来。等到它被真正释放出来之后，第三脚就要看这个标签（也就是特异靶点）是什么。找到了靶点之后，第四脚才能精准杀伤被激活的细胞。第五脚就需要验证杀伤效果的准确性和效率。
▲数据来源：Kim et al,CHM 2018
而在这条路径之外，科学家们针对“第四脚”也在做一些新的尝试。在我们的领域里，免疫介导的杀伤是非常重要的前沿科学。只要在体外把我们的细胞进行优化，让免疫细胞具有特异性识别靶细胞的能力，就可以精准识别艾滋病毒、肿瘤等，再进行杀伤和清除，避免误伤健康细胞。这是非常重要的策略。
与此同时，从深圳湾实验室刚回来的单梁老师发现了一个开关，可以使得感染艾滋病毒的细胞自杀，他们正在集中精力研究如何准确地打开开关之后，使得艾滋病毒不仅出不来，而且要死在感染的细胞里面。
这些进展为我们新开了一扇窗户，不仅有利于提升治愈艾滋病的概率，也为治疗其他疾病提供了全新的思路和方法。
小概率事件带来的惊喜
在推进以上研究思路的同时，科学界有时候也会碰到一些小概率事件的惊喜。这些小概率事件能触发我们更多的想象和创新。
CCR5基因的自然缺失
我在纽约的时候，一个研究同事就是一个同性恋，他特别关心同性恋人群的健康状况，所以从他的同伴们里找了十几个人抽了十几管血，拿到我们实验室来，跟艾滋病毒混在一起，想看看他们的细胞能不能被艾滋病毒感染。
后来他非常惊奇地发现：其中有两个人的血液细胞，不管加多少病毒都不会被感染。经过深入的研究，他发现这些人的CCR5基因是天然缺失的。CCR5基因是艾滋病毒进入细胞的一个非常重要的受体。因为这个基因缺失，他们就天然地对艾滋病毒具有抗性。
由于这个发现，全球开展了大面积的人类遗传学研究，发现这个基因缺陷大多数出现在欧洲，尤其是以北欧为多，有的地方的基因缺失概率可以高达10%～15%。很遗憾，在我们亚洲、在非洲，这样的基因缺失极其稀少，几乎可以说是不存在。
为什么这个基因的概率在欧洲那么高？可能是在我们人类进化的过程中，在走出非洲之后，由于未知的原因这些基因被选择了，这些个体被选择了。
但无论如何，CCR5基因的可清除性带动了一批与此相关的科学研究和治愈策略。有很多小分子药物，就是针对阻断这个受体，让病毒进不来。
当然最牛掰的还是骨髓移植的策略。如果我是一个CCR5基因缺失的供者，我把我的造血干细胞供给一个艾滋病毒感染者，随着细胞的繁殖，这类细胞在感染者体内成为主体，这个感染者也就有了对艾滋病毒免疫的能力。
这个想法实际上是一个德国科学家基于领域研究综合起来的，他在“柏林病人”身上开展了研究。
“柏林病人”既是一个白血病病人，又是一个艾滋病患者。白血病病人本就需要进行骨髓移植，这位德国科学家就出奇设想，用一个CCR5基因缺陷供者的造血干细胞进行移植，实现了对这个病人两种病症的根治。
全球约有十几位艾滋患者通过这种方式实现了治愈，但骨髓配型概率低、成本高、风险大，是无法大面积推广的。
而现在日益兴起的基因编辑技术，则带来了新的可能性：如果有方法敲除CCR5基因，就可以用患者自己的干细胞在体外编辑后回输给他自己。我们实验室也在开展这样的工作，希望在不远的将来能给大家带来更好的消息。
“精英感染者”的发现
在众多感染者中，有极少数感染者在没有进行抗病毒药物治疗的情况下，还可以维持健康状态，长期不得病，生存10年以上。我们把他们称为“精英感染者”，他们有着超级高效的免疫反应，从他们身上分离得到的抗体能够有效抑制全球多种艾滋病毒的复制。
抗体分子在我们血液里差不多占10%，它们可以结合到艾滋病毒上，阻断它感染细胞，所以非常重要。
▲抗体分子
而近期最令人兴奋的发现，出现在我们和北京佑安医院的合作研究中。
在建立上百名感染者研究队列的过程中，我们对他们的免疫状态进行了多层次的评估，最后发现其中有五个感染者也具有超级牛掰的抗体反应。其中一个感染者在感染3到6个月期间，就可以产生特别强的免疫反应，比那些存活十几年、二十几年病人身上的还要惊艳。这是世界上第一次发现早期感染者也能够产生这样的抗体反应。
如果我们能够搞清楚这个感染者为什么能在这么短的时间内产生出这么强大的免疫反应，对我们抗体药物和疫苗的研发都会有非常重要的指导意义。
这个感染者也非常配合，跟我们一起进行交流，也无私奉献了很多血样本。我们对他的遗传病毒免疫正在加紧研究，希望能够利用这个突破点研发成功新一代的药物和疫苗。
与世界“共舞”
在全球合力防控艾滋病最有希望的时候，美国政府对很多现行的艾滋病研究项目和公共卫生项目进行了大幅度的资金削减。实验室关门了，很多人又没了工作，很多社会组织也没有很多药物和方法可以继续维持。
这种逆全球化的趋势，给艾滋防治造成了很大的不确定性，对我们四十几年来取得的成绩造成了巨大的威胁。
看看我们每天上空飞旋的10万架次飞机和全球传染病暴发的热点，我们怎么能够独善其身呢？所以作为科学家，作为公共健康的专业者和公民，一定要大声疾呼。
为了夯实加强全球范围内的科学家合作，我们最近与哥伦比亚大学的何大一博士、墨尔本大学的Sharon Lewin博士、香港大学的K·Y·Yuen（袁国勇）博士、陈志伟博士、新加坡国立大学的王林发博士，还有我们广州实验室的钟南山院士，共同成立了“大流行防控科技联盟”，主要目的就是要加强国际合作，作为全球传染病国际合作的典范。
其实人跟病毒的关系是千丝万缕的。2001年，全球第一次公开人类基因组信息的时候，就发现我们人体基因组的8%跟艾滋病毒那类病毒的基因非常像。这说明什么？说明我们人也没那么纯粹。
也说明在基因水平上，人与病毒的斗争是非常持久，也是非常惨烈的。有些病毒的基因在人类基因组上的作用是正面的，有些是负面的，而大多数的作用我们都不清楚。
上天造物确实是几亿年来的选择、共同进化的结果。我们必须敬畏大自然、热爱大自然，防止那些破坏自然、导致病毒跨种传播的机会，高兴地健康每一天！这是我最简单也是最朴实的感悟。
但大家千万别忘了，目前艾滋病毒仍是我们的天敌，我们必须利用所有的智慧和能力，在艾滋病毒基因和人类基因无硝烟的战场上最后胜出。让我们大家一起为一个没有艾滋病的世界努力！
谢谢大家。"